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NMPA對(duì)化學(xué)藥品注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)最新消息！

化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效

一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求

（征求意見(jiàn)稿）

 

一、總體要求

申請(qǐng)人應(yīng)全面了解已上市注射劑的國(guó)內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況，評(píng)價(jià)和確認(rèn)其臨床價(jià)值。

二、參比制劑

申請(qǐng)人應(yīng)按照國(guó)家局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)研究工作。

三、處方工藝技術(shù)要求

（一）處方

注射劑中輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%—105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。

申請(qǐng)人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請(qǐng)產(chǎn)品的安全性和有效性。

輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫(kù)限度要求，或提供充分依據(jù)。

過(guò)量投料建議參考ICH Q8相關(guān)要求。

（二）生產(chǎn)工藝

1.工藝研究

注射劑滅菌/無(wú)菌工藝的研究和選擇應(yīng)參考國(guó)內(nèi)外滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則進(jìn)行。

按相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展工藝研究，確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。注意以下方面：

（1）為了有效控制熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），需加強(qiáng)對(duì)原輔包、生產(chǎn)過(guò)程等的控制，注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。

（2）根據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行過(guò)濾器相容性研究。根據(jù)溶液的特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。

（3）如參比制劑存在過(guò)量灌裝，仿制藥的過(guò)量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

2.工藝驗(yàn)證

（1）滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證

對(duì)于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：

? 藥品終端滅菌工藝驗(yàn)證；

? 直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；

? 包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；

? 保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證。

對(duì)于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：

? 除菌工藝的細(xì)菌截留驗(yàn)證；

? 如不采用過(guò)濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗(yàn)證；

? 直接接觸無(wú)菌物料和產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)的滅菌驗(yàn)證；

? 直接接觸產(chǎn)品內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；

? 無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)驗(yàn)證，并明確試驗(yàn)失敗后需要采取的措施；

? 包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；

? 保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證。

（2）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。

3.滅菌/無(wú)菌工藝控制

基于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證結(jié)果，確定滅菌/無(wú)菌工藝控制要求，如滅菌參數(shù)（溫度、時(shí)間、裝載方式）/除菌過(guò)濾參數(shù)（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時(shí)間/次數(shù)、濾器完整性測(cè)試等），生產(chǎn)關(guān)鍵步驟的時(shí)間/保持時(shí)間。

對(duì)采用除菌過(guò)濾工藝料液的除菌過(guò)濾前微生物負(fù)荷進(jìn)行常規(guī)中控監(jiān)測(cè)；對(duì)采用殘存概率滅菌工藝料液的滅菌前微生物負(fù)荷進(jìn)行常規(guī)中控監(jiān)測(cè)；對(duì)采用過(guò)度殺滅工藝料液的滅菌前微生物負(fù)荷可以進(jìn)行放寬頻率的監(jiān)測(cè)。

4.注冊(cè)批樣品批量參照發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。

同時(shí)應(yīng)提交注冊(cè)批批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表。

四、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求

（一）原料藥

制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件（含國(guó)家局2008年7號(hào)文）對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評(píng)估，必要時(shí)修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗(yàn)證資料，以滿足注射劑工藝和質(zhì)量的控制要求；同時(shí)需關(guān)注對(duì)元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的研究和評(píng)估。

制劑生產(chǎn)商需根據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對(duì)原料藥來(lái)源和質(zhì)量進(jìn)行全面的審計(jì)和評(píng)估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進(jìn)行研究并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和申報(bào)。

（二）輔料

輔料應(yīng)符合注射用要求，制定嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。除特殊情況外，應(yīng)符合現(xiàn)行中國(guó)藥典要求。

（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器

注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國(guó)家局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)，或USP、EP、JP的要求。

根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料和容器。

按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展包裝材料和容器的相容性研究。

根據(jù)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過(guò)程中增加樣品倒置等考察，以全面研究?jī)?nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。

注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。

五、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求

（一）建議根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料。

（二）根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復(fù)溶時(shí)間、分散時(shí)間、粒徑分布、復(fù)溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

1.有關(guān)物質(zhì)

重點(diǎn)對(duì)制劑的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究，包括原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需要在制劑中進(jìn)行監(jiān)測(cè)或說(shuō)明。

根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及國(guó)內(nèi)外藥典的收載情況，科學(xué)合理的選擇有關(guān)物質(zhì)檢查方法，并進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證。

結(jié)合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，參考參比制劑的研究信息和國(guó)內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)信息，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。

2.異構(gòu)體

對(duì)于存在幾何異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等情況，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝等方面的研究，確定是否訂入標(biāo)準(zhǔn)。

3.致突變雜質(zhì)

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑的情況，通過(guò)對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的致突變雜質(zhì)，必要時(shí)進(jìn)行針對(duì)性的研究，根據(jù)研究結(jié)果按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行控制。

4.元素雜質(zhì)

根據(jù)ICH Q3D的規(guī)定，通過(guò)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估來(lái)確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。

（三）自研產(chǎn)品應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比（含雜質(zhì)譜對(duì)比），保證自研產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量一致。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

六、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求

注射劑穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)考察。對(duì)低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進(jìn)行低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)。依據(jù)參比制劑說(shuō)明書進(jìn)行臨床配伍穩(wěn)定性研究，對(duì)于穩(wěn)定性差的產(chǎn)品，臨床配伍穩(wěn)定性研究應(yīng)至少包括兩批自制樣品（建議其中一批為近效期樣品），其他產(chǎn)品可采用一批自制樣品；若在臨床配伍過(guò)程中質(zhì)量發(fā)生顯著性變化，需與參比制劑進(jìn)行有針對(duì)性的對(duì)比研究，證明其變化幅度與參比制劑等同。

參照ICH Q1B要求進(jìn)行光照穩(wěn)定性研究。

注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行，可綜合考慮申報(bào)注射劑產(chǎn)品的特點(diǎn)，如產(chǎn)品規(guī)格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究方案，考察在貯藏過(guò)程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性替代。包裝系統(tǒng)密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。一般應(yīng)提供不少于6個(gè)月的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，參考參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。

申請(qǐng)人需提交穩(wěn)定性研究方案和承諾。穩(wěn)定性研究方案至少包括樣品批次、樣品數(shù)量、試驗(yàn)地點(diǎn)、放置條件、取樣時(shí)間點(diǎn)、考察指標(biāo)、分析方法及可接受限度。通常，承諾批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與申報(bào)批次的方案相同，若有變化，需提供科學(xué)合理的理由。申請(qǐng)人需承諾在產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后，繼續(xù)對(duì)工藝驗(yàn)證批進(jìn)行穩(wěn)定性考察；商業(yè)化批量發(fā)生變化時(shí)，需對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的3批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。

七、特殊注射劑一致性評(píng)價(jià)的基本考慮

特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一致性評(píng)價(jià)在按照上述技術(shù)要求開(kāi)展研究的同時(shí)，還需根據(jù)特殊注射劑的特點(diǎn)，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。建議關(guān)注以下問(wèn)題：

（一）處方工藝

處方原則上應(yīng)與參比制劑一致，建議對(duì)輔料的型號(hào)及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進(jìn)行研究。

特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥物體內(nèi)行為，需深入研究；對(duì)于采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無(wú)菌保證措施和驗(yàn)證。

注冊(cè)批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。

（二）質(zhì)量研究

考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D₁₀，D₅₀，D₉₀等），體外溶出/釋放行為，游離和結(jié)合藥物，藥物晶型和結(jié)晶形態(tài)。

原則上應(yīng)提供至少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對(duì)比考察數(shù)據(jù)。

（三）BE/臨床試驗(yàn)的考慮

應(yīng)采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行BE試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)。

對(duì)于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參照其技術(shù)要求開(kāi)展與參比制劑的對(duì)比研究。

八、改規(guī)格注射劑的基本考慮

改規(guī)格注射劑系指與參比制劑不同規(guī)格的注射劑。應(yīng)結(jié)合參比制劑規(guī)格的上市情況，充分論證改規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性。注射劑規(guī)格應(yīng)在其使用說(shuō)明書規(guī)定的用量范圍內(nèi)，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變注射劑原批準(zhǔn)的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。

九、藥品說(shuō)明書的擬定

申請(qǐng)人需檢索并追蹤參比制劑說(shuō)明書的變更情況，參考最新版參比制劑說(shuō)明書，合理擬定一致性評(píng)價(jià)藥品說(shuō)明書。

十、藥品標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)收載檢驗(yàn)項(xiàng)目少于藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)低于藥典要求的，應(yīng)執(zhí)行藥典規(guī)定。

十一、無(wú)需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的品種

氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無(wú)需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，需進(jìn)行質(zhì)量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求。