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這類(lèi)一致性藥品，擁有巨大市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)

注：文章轉(zhuǎn)載自賽柏藍(lán)

隨著一致性評(píng)價(jià)的逐步落地，未來(lái)，那些通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，真正做到與原研藥的質(zhì)量和療效一致的仿制藥，才有市場(chǎng)，有未來(lái)。

▍為什么要做一致性評(píng)價(jià)

在上一篇文章《PK原研，這一仿制藥將殺出重圍》，我們提到在目前的情況下，很多仿制藥會(huì)存在以下問(wèn)題：

1、仿制藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)低于原研，無(wú)法保證其與原研擁有同樣的質(zhì)量和療效；

 2、有的仿制藥很安全但沒(méi)效，有的仿制藥有效但副作用非常明顯；

 3、由于仿制藥和原研藥的質(zhì)量和療效差距過(guò)大，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在危急重癥只用原研藥，而原研藥價(jià)格相對(duì)仿制藥價(jià)格貴，也增加患者負(fù)擔(dān)。

此外，由于與原研藥質(zhì)量和療效不一致，仿制藥注射劑往往還會(huì)容易出現(xiàn)輸液體積大、時(shí)間長(zhǎng)、輸液疼痛、配伍禁忌、靜脈炎等，增加臨床不良反應(yīng)。

這是我們?yōu)槭裁匆鲆恢滦栽u(píng)價(jià)的重要原因。

▍怎樣才是一致性評(píng)價(jià)

一致性評(píng)價(jià)包括兩大步驟：

1、確定參比制劑：參比制劑是指“用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，通常為被仿制的對(duì)象，一般是原研藥品”。

 

2、開(kāi)展BE試驗(yàn)：生物等效性（BE）是指“在相似試驗(yàn)條件下單次和多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物，仿制藥物和參比制劑（原研）在吸收速度和程度差異在可接受范圍內(nèi)”。

 

2017年12月22日，CDE發(fā)布的《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》征求意見(jiàn)稿（以下簡(jiǎn)稱(chēng)征求意見(jiàn)稿），對(duì)注射劑一致性評(píng)價(jià)作出了明確要求。

 

根據(jù)征求意見(jiàn)稿，注射劑仿制藥做一致性評(píng)價(jià)在選擇參比制劑時(shí)，首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品；如原研藥品國(guó)內(nèi)未上市，應(yīng)選擇歐美日已上市的原研藥品（對(duì)于多個(gè)國(guó)家/地區(qū)的，建議依次選擇在美國(guó)、歐盟和日本已批準(zhǔn)上市的）。如果原研藥品在國(guó)外上市的處方不一致，申請(qǐng)人按照現(xiàn)有技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)估，選擇更合理的原研藥品。

 

在本文中，我們將以?shī)W硝唑注射液的原研藥（Tiberal^?）和仿制藥（遁寧^?），結(jié)合征求意見(jiàn)稿的相關(guān)規(guī)定，來(lái)看怎樣才是一致性評(píng)價(jià)。

 

奧硝唑注射液（Tiberal^?）由羅氏制藥研究開(kāi)發(fā)，3ml:0.5g和6ml:1.0g規(guī)格分別于1980年7月和1986年11月在瑞士批準(zhǔn)上市，該產(chǎn)品至今未在中國(guó)上市。根據(jù)要求，可以作為奧硝唑注射液一致性評(píng)價(jià)的參比制劑。

 

奧硝唑注射液（遁寧^?）是由北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)，2018年12月17日經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局獲批，符合一致性評(píng)價(jià)要求的奧硝唑注射液。

• 1、處方組成及比例

根據(jù)征求意見(jiàn)稿要求，對(duì)于注射劑仿制藥的處方組成有明確要求。具體如下：

類(lèi)別	原研-Tiberal?	遁寧?
處方組成	奧硝唑、丙二醇、乙醇	奧硝唑、丙二醇、乙醇
處方比例	500mg-1600mg-900mg	500mg-1600mg-900mg

（注：數(shù)據(jù)來(lái)源藥品說(shuō)明書(shū)）

由以上數(shù)據(jù)可見(jiàn)，遁寧^?處方組成與比例，均和原研藥Tiberal^?相同，符合上述注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)中輔料種類(lèi)和用量通常應(yīng)與參比制劑相同的要求。

• 2、包裝材料和容器

根據(jù)征求意見(jiàn)稿，對(duì)注射劑仿制藥的直接接觸藥品的包裝材料和容器有明確要求，具體如下：

注射劑包材的好壞可以直接影響到制劑的質(zhì)量，關(guān)系到用藥的安全性。玻璃是注射劑常見(jiàn)的包裝材料之一?；诔杀镜扔绊懙目紤]，國(guó)內(nèi)90%以上的安瓿采用低硼硅玻璃，玻璃輸液瓶則多采用鈉鈣玻璃材質(zhì)。

但對(duì)于一些偏堿或偏酸的藥物而言，這類(lèi)材質(zhì)的包材常帶來(lái)一定的安全隱患。如長(zhǎng)期放置易出現(xiàn)玻璃脫片、白點(diǎn)或形成霧狀顆粒等問(wèn)題，這些不溶性微粒可導(dǎo)致靜脈炎癥、肉芽腫、栓塞等。

遁寧^?采用的是中硼硅玻璃安瓿，沒(méi)有使用低硼硅玻璃或鈉鈣玻璃，符合征求意見(jiàn)稿中對(duì)于包裝材料和容器的要求。

• 3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)征求意見(jiàn)稿，對(duì)于注射劑仿制藥的質(zhì)量概況有明確要求，具體如下：

類(lèi)別	原研-Tiberal?	遁寧?
pH值	5.5-6.5	4.5-6.5
內(nèi)毒素	/	＜0.1EU
無(wú)菌條件	/	過(guò)滅菌水平
貯藏條件	不超過(guò)25℃，避光保存	不超過(guò)25℃，避光保存

（注：數(shù)據(jù)來(lái)源產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）

眾所周知，ICU及大手術(shù)后患者、高原地區(qū)對(duì)內(nèi)毒素控制更加嚴(yán)格，要求注射液內(nèi)毒素小于0.2EU；熱原反應(yīng)低，預(yù)防和治療重癥厭氧菌感染更加安全；過(guò)度滅菌條件，相比很多仿制藥的滅菌水平，無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)更低；pH值約接近中性，能有效減少輸液疼痛等不良、靜脈炎等反應(yīng)。

由以上數(shù)據(jù)可見(jiàn)，遁寧^?在ph值、內(nèi)毒素、無(wú)菌條件、貯藏條件方面，與原研藥Tiberal^?基本一致。

此外，通知要求，仿制藥要與參比制劑（原研藥）進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，包括雜質(zhì)譜對(duì)比，保證仿制藥與參比制劑（原研藥）質(zhì)量一致。

類(lèi)別	原研-Tiberal?	遁寧?
亞硝酸鹽	約0.00261%	小于0.05%
環(huán)氧丙烷	未檢出	小于0.00075%
二甘醇	約0.0002%	小于0.00075%

（注：數(shù)據(jù)來(lái)源產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）

為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證臨床使用安全性，遁寧^?基于ICHM7指南，全面參照原研藥雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)，制定了高標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制體系，同樣也是符合一致性評(píng)價(jià)要求的，而上述項(xiàng)目也是目前國(guó)產(chǎn)仿制奧硝唑注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（2015版藥典）仍未曾收載的。 

▍一致性評(píng)價(jià)，任重道遠(yuǎn)

在2007年以前，由于我國(guó)的化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)寬松，不少仿制藥品都通過(guò)改劑型、改規(guī)格、改鹽基后進(jìn)行申報(bào)。就技術(shù)而言，藥品劑型改造不復(fù)雜，門(mén)檻低，且在當(dāng)時(shí)能獲得新藥身份。

但是，對(duì)于現(xiàn)在來(lái)說(shuō)，這卻成了歷史遺留問(wèn)題，而且必須解決。

對(duì)于遺留的歷史問(wèn)題，有醫(yī)藥研發(fā)資深專(zhuān)家表示，目前國(guó)內(nèi)很多注射液仿制藥在處方組成、輔料比例、制劑規(guī)格、生產(chǎn)工藝上，與原研藥的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，皆不能滿(mǎn)足現(xiàn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)要求，再評(píng)價(jià)工作任重道遠(yuǎn)。

根據(jù)征求意見(jiàn)稿，對(duì)于改劑型、改規(guī)格、改鹽基的“三改產(chǎn)品”，明確要求需提出科學(xué)性、合理性、必要性；并且提出應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。具體要求如下：

“三改產(chǎn)品”的劑型、規(guī)格、輔料種類(lèi)和用量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都與原研藥不同，有效性、安全性和一致性更無(wú)從談起。這些產(chǎn)品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)難度，與報(bào)批新藥沒(méi)有區(qū)別。

• 1、劑型規(guī)格一致

遁寧^?的劑型和規(guī)格，與原研藥Tiberal^?完全一致，是目前唯一符合一致性評(píng)價(jià)要求的奧硝唑注射液。

類(lèi)別	原研-Tiberal?	遁寧?
劑型	小水針	小水針
水針規(guī)格	0.5g：3ml   1.0g：6ml	0.5g：3ml   1.0g：6ml

（注：數(shù)據(jù)來(lái)源藥品說(shuō)明書(shū)）

• 2、兒童用藥一致

目前仿制奧硝唑輸液產(chǎn)品都建議兒童慎用，不建議三歲以下兒童使用，原研Tiberal^?臨床卻可用于兒童。

在此基礎(chǔ)上，遁寧^?與原研一致，說(shuō)明書(shū)有著完整的兒童用藥信息，更加規(guī)范指導(dǎo)臨床兒童、新生兒和嬰兒需要用藥，確保用藥有據(jù)可循和安全。

（注：來(lái)源遁寧?奧硝唑注射液說(shuō)明書(shū)）

• 3、藥代動(dòng)力學(xué)一致

目前仿制奧硝唑的說(shuō)明書(shū)，在藥代動(dòng)力學(xué)一項(xiàng)多以原研奧硝唑研究文獻(xiàn)替代。事實(shí)上，在仿制藥和原研藥處方組成完全不同的情況下，以原研奧硝唑研究文獻(xiàn)替代是存在很大問(wèn)題的。

遁寧^?具備完整安全性、有效性數(shù)據(jù)，是仿制奧硝唑說(shuō)明書(shū)中唯一具備藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的，與原研一致。

（注：來(lái)源遁寧?奧硝唑注射液說(shuō)明書(shū)）

通過(guò)簡(jiǎn)單的對(duì)比我們可以發(fā)現(xiàn)，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)最新獲批的遁寧^?奧硝唑注射液與原研Tiberal^?在多方面都是一致的，符合CDE發(fā)布的《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》的，該產(chǎn)品其立項(xiàng)和研發(fā)把控都和國(guó)家仿制藥政策趨勢(shì)不謀而合，滿(mǎn)足了目前臨床需要高質(zhì)量、有效、安全用藥需求。

該產(chǎn)品在處方科學(xué)性、質(zhì)量可行性及臨床使用安全性上做到了和原研一致的要求，尤其是避免了目前臨床奧硝唑輸液普遍反饋輸液部位疼痛等不良反應(yīng)，給了國(guó)內(nèi)患者更好的厭氧菌治療選擇。

對(duì)于仿制藥而言，只有在優(yōu)異的處方以及工藝下產(chǎn)品才能達(dá)到高品質(zhì)，在嚴(yán)格的質(zhì)量規(guī)范指導(dǎo)下，才能更好的控制藥品質(zhì)量，保證臨床安全性，更能符合國(guó)內(nèi)老百姓質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的用藥需求。

隨著國(guó)家一致性評(píng)價(jià)政策的推進(jìn)，未來(lái)，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)、真正符合一致性要求的仿制藥，才能最終被臨床認(rèn)可，將擁有巨大的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。

注：文章轉(zhuǎn)載自賽柏藍(lán)