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PK原研，這一仿制藥將殺出重圍

 

2018年的最后幾天，國家藥監(jiān)局正式發(fā)文，明確一致性評價(jià)延期，但生死大限仍在。

 

國家藥監(jiān)局明確要求，化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的含基本藥物品種在內(nèi)的仿制藥，自首家品種通過一致性評價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價(jià)。

 

 

 

隨著通過一致性評價(jià)的品種越來越多，首家過評后的三年期限，對于很多企業(yè)來說壓力也越來越大

盡管行業(yè)都知道一致性評價(jià)很重要，但對于什么是仿制藥，為什么仿制藥要做一致性評價(jià)卻并沒有統(tǒng)一的認(rèn)識。

▍追根“仿制藥”

仿制藥，即仿制已上市原研藥。

我國是仿制藥的大國。上世紀(jì)80年代，為解決當(dāng)時(shí)缺醫(yī)少藥的現(xiàn)實(shí)困擾，我國法規(guī)將“創(chuàng)制和仿制”的藥品均稱為“新藥”，以鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)國外已上市、國內(nèi)尚無藥可用的品種。

也正因?yàn)樵谶^去，我國批準(zhǔn)上市的藥品沒有與原研藥一致性評價(jià)的強(qiáng)制要求，導(dǎo)致有些藥品在療效上與原研藥存在了一定的差距。

在2007年以前，由于化學(xué)藥品注冊分類標(biāo)準(zhǔn)寬松，不少仿制藥品都通過改劑型、改規(guī)格后進(jìn)行申報(bào)。就技術(shù)而言，藥品劑型改造不復(fù)雜，門檻低，且能獲得新藥身份，一時(shí)間同質(zhì)化產(chǎn)品惡性競爭嚴(yán)重。

在這種情況下，很多國產(chǎn)仿制藥就會存在以下問題：

1、仿制藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)低于原研，無法保證其與原研擁有同樣的質(zhì)量和療效；

2、有的仿制藥很安全但沒效，有的仿制藥有效但副作用非常明顯；

3、由于仿制藥和原研藥的質(zhì)量和療效差距過大，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在危急重癥只用原研藥，而原研藥價(jià)格相對仿制藥價(jià)格貴，也增加患者負(fù)擔(dān)。

因?yàn)?007版化學(xué)藥品注冊辦法，沒有要求仿制藥做毒理藥理研究，以文獻(xiàn)替代（3類、4類）甚至連文獻(xiàn)都不用（5類、6類）直接報(bào)批；部分申請直接免去臨床試驗(yàn)。

一些仿制藥與原研藥的輔料種類和用量不同、沒有藥理毒理試驗(yàn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，有效性、安全性和一致性無從談起。甚至一些仿制藥雖然有效成分和原研藥一樣，但到最后其實(shí)根本就是兩個(gè)不同的藥。

▍仿制藥≠原研藥

以上所說國產(chǎn)仿制藥的現(xiàn)狀，是歷史遺留問題，這也是國家要做仿制藥一致性評價(jià)的重要原因。

仿制藥一致性，是指對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)，質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥的臨床療效等效，實(shí)現(xiàn)對原研藥的替代。

一致性評價(jià)包括兩大步驟：

1、確定參比制劑：參比制劑是指“用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的對照藥品，通常為被仿制的對象，一般是原研藥品”。

2、開展BE試驗(yàn)：生物等效性（BE）是指“在相似試驗(yàn)條件下單次和多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物，仿制藥物和參比制劑（原研）在吸收速度和程度差異在可接受范圍內(nèi)”。

由于仿制藥的配方工藝不會與原研藥100%吻合，所以其品質(zhì)并非與原研藥完全一樣。

但在臨床使用上，有時(shí)候微小的差異也可能帶來療效上的明顯不同。

例如抗凝藥預(yù)防房顫卒中的治療，若血藥濃度太低，則患者會有中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，但如果血藥濃度太高，則導(dǎo)致出血。這也說明，雖然仿制藥不等同于原研藥，但是仿制藥的質(zhì)量和療效與原研藥一致，是非常重要的。

▍一致性評價(jià)的必要性

以奧硝唑注射液為例，這一產(chǎn)品國外已上市38年，國內(nèi)仿制藥上市也已有16年，是一個(gè)經(jīng)典老藥。

奧硝唑注射液（Tiberal^?）由羅氏制藥股份公司研究開發(fā)，3ml:0.5g和6ml:1.0g規(guī)格分別于1980年7月和1986年11月在瑞士批準(zhǔn)上市，該產(chǎn)品至今未在中國上市。

我們以奧硝唑注射液為例，從原研藥和老仿制藥的質(zhì)量差異，來看仿制藥一致性評價(jià)的必要性。

• 1、處方組成及比例

類別	原研-Tiberal?	仿制奧硝唑
處方組成	奧硝唑、 丙二醇、 乙醇	奧硝唑、丙二醇、鹽酸等
處方比例	500mg-1600mg- 900mg	未知

（注：表中數(shù)據(jù)來源奧硝唑產(chǎn)品說明書）

可以發(fā)現(xiàn)，仿制藥處方組成及比例與原研藥皆不相同。

2017年12月22日，CDE發(fā)布的《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》征求意見稿，在處方工藝方面有明確要求：

“注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。”

“申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑（含常規(guī)的pH調(diào)節(jié)劑）或抗氧劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性?！?

在這種情況下，與原研藥處方組成、輔料比例都不一致的仿制藥，很難達(dá)到質(zhì)量與療效一致性的要求。

• 2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

類別	原研-Tiberal?	仿制奧硝唑
雜質(zhì)含量	單雜≤0.1%	單雜＜0.5%；總雜＜1%
內(nèi)毒素	＜0.1EU	＜0.3EU（大輸液為0.5EU）
無菌條件	過滅菌水平	滅菌水平
亞硝酸鹽	約0.00261%	無該項(xiàng)目
環(huán)氧丙烷	未檢出	無該項(xiàng)目
二甘醇	約0.0002%	無該項(xiàng)目

（注：表中所列仿制奧硝唑標(biāo)準(zhǔn)系中國藥典2015版標(biāo)準(zhǔn)）

從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面看，仿制藥也與原研藥有明顯的差距。

眾所周知，雜質(zhì)含量越低，產(chǎn)品不良反應(yīng)（如輸液反應(yīng)）越少，患者依從性更好，臨床應(yīng)用更安全；肉毒素越低，能降低熱原反應(yīng)，預(yù)防和治療重癥厭氧菌感染更加安全；過度滅菌條件，無菌風(fēng)險(xiǎn)更低；亞硝酸鹽是2A級致癌物，含量越低，臨床使用越安全；環(huán)氧丙烷和二甘醇都屬于高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)，可引起包括惡心、嘔吐、眩暈、疼痛等不良反應(yīng)。

仿制藥與原研藥相比，臨床不良反應(yīng)相對較多，很大程度上是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與原研藥不一致所致。

• 3、劑型規(guī)格

類別	原研-Tiberal?	仿制奧硝唑
劑型	小水針	小水針、大輸液、凍干粉針
水針規(guī)格	0.5g：3ml 1.0g：6ml	0.5g：5ml
大輸液規(guī)格	無	0.125g:100ml 0.25g：100ml 0.5g：100ml 0.5g:250ml
凍干規(guī)格	無	0.25g

（注：數(shù)據(jù)來源國家藥監(jiān)局）

原國家食藥監(jiān)總局2016年第51號文規(guī)定，化學(xué)藥品新注冊分類中對仿制藥的要求為：“仿制藥必須與原研藥具有相同活性成分、相同劑型、相同給藥途徑、相同規(guī)格；相同適用癥和用法用量；對于改良后增加規(guī)格的，需按新藥受理。”

仿制藥若在處方組成、輔料比例、劑型規(guī)格方面與原研藥皆不一致，其要通過一致性評價(jià)，難度可想而知。

• 4、pH酸堿度

類別	原研-Tiberal?	仿制奧硝唑
pH值	5.5-6.5	2.5-4.0

（注：表中所列仿制奧硝唑標(biāo)準(zhǔn)系中國藥典2015版標(biāo)準(zhǔn)）

對于pH酸堿度我們可以發(fā)現(xiàn)，相比原研藥奧硝唑，仿制藥的PH值偏低。

引起注射劑藥品配伍變化的因素較多，其中pH 值改變是重要因素。pH值變化可能引起沉淀析出、變色反應(yīng)或加速藥物分解等。pH值過低，增加配伍禁忌的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)用可導(dǎo)致變色和絮狀物；連續(xù)輸液需要沖管、更換輸液器、或間隔時(shí)間后再次輸液；臨床使用便利性低，容易發(fā)生輸液疼痛、靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生。

在兒童用藥方面，目前奧硝唑仿制藥輸液產(chǎn)品都建議兒童慎用，不建議三歲以下兒童使用，原研Tiberal^?臨床卻可用于兒童。

• 5、輸液時(shí)間

類別	原研-Tiberal?	仿制奧硝唑
輸液時(shí)間	15-30min	30-60min

（注：表中數(shù)據(jù)來源奧硝唑產(chǎn)品說明書）

對比可以發(fā)現(xiàn)，仿制藥的輸液時(shí)間相比原研藥較長。

輸液時(shí)間越長，可能會增加患者心臟負(fù)荷，導(dǎo)致心衰、肺水腫等，尤其是老年心肺疾病和腎功能不全患者?？s短輸液時(shí)間，能夠減少心血管等不良事件發(fā)生。

對于國內(nèi)仿制藥目前的現(xiàn)狀，有醫(yī)藥研發(fā)資深專家表示，目前國內(nèi)很多注射液仿制藥在處方組成、輔料比例、制劑規(guī)格、生產(chǎn)工藝上，與原研藥的標(biāo)準(zhǔn)對比，皆不能滿足現(xiàn)行仿制藥一致性評價(jià)要求，再評價(jià)工作任重道遠(yuǎn)。

▍一致性評價(jià)，勢在必行

盡管這樣，不可否認(rèn)，價(jià)廉物美的仿制藥已經(jīng)在疾病治療中占據(jù)不可或缺的重要地位。

當(dāng)今世界上的處方藥市場，80%為仿制藥，在發(fā)展中國家中，印度和中國是兩個(gè)最大的仿制藥生產(chǎn)國。印度出口的藥品，仿制藥占比已達(dá)100%，而在中國，95%的藥品批文都是仿制藥。

對于中國而言，仿制藥一致性評價(jià)具有重大意義。

首先，仿制藥一致性評價(jià)可以降低患者的用藥費(fèi)用。其次，仿制藥一致性評價(jià)可以提高藥品的質(zhì)量和療效。再者，仿制藥一致性評價(jià)可以促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，仿制藥一致性評價(jià)將提高我國的仿制藥質(zhì)量，促進(jìn)藥企的優(yōu)勝劣汰。

從近兩年國家針對一致性評價(jià)出臺的政策看來，能不能通過一致性評價(jià)，對于所有仿制藥企業(yè)來說也尤為重要。

根據(jù)國家藥監(jiān)局要求，自首家品種通過一致性評價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成評價(jià)。未按期完成一致性評價(jià)的，國家藥監(jiān)局已明確表態(tài)：“不予再注冊，批準(zhǔn)文號將予注銷?！?

根據(jù)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號），同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種。

目前，包括江蘇、江西、黑龍江、廣西等地已相繼發(fā)布未通過一致性評價(jià)暫停采購的通知，已有多個(gè)藥品被暫停采購。

除以上省份外，據(jù)賽柏藍(lán)統(tǒng)計(jì)，截至目前，浙江、湖南、福建、天津、河北、吉林、遼寧、陜西、甘肅等多省市，也相繼發(fā)文明確對未過一致性評價(jià)藥品暫停采購。

而對于獨(dú)家中標(biāo)、明確保量的國家醫(yī)保局主導(dǎo)的帶量采購，通過一致性評價(jià)也非常重要，甚至可以說是關(guān)鍵。在4+7城市帶量采購中，采購的品種只有原研藥和通過或視同通過一致性評價(jià)的藥品，未通過一致性評價(jià)的藥品，連申報(bào)的機(jī)會都沒有。

▍哪些仿制藥，值得做一致性評價(jià)？

據(jù)賽柏藍(lán)統(tǒng)計(jì)，截至目前，已有152個(gè)產(chǎn)品通過或視同通過一致性評價(jià)。屬于原本有著2018年末大限的“289目錄”產(chǎn)品，只有59個(gè)產(chǎn)品，共涉及29個(gè)品種。

可見，仿制藥一致性評價(jià)的進(jìn)度，和我們想象的一樣，很慢。而藥企一致性評價(jià)的研發(fā)投入，很多。

據(jù)上市公司公告數(shù)據(jù)，已通過一致性評價(jià)的品種中，研發(fā)投入多則將近1500萬元，最少也要100多萬元。

有專業(yè)人士認(rèn)為，在投入這么大的情況下，企業(yè)有必要考慮投入產(chǎn)出比。不是所有品種，都適合、值得做一致性評價(jià)。有兩種情況的品種，是非常值得做一致性評價(jià)的。

一是原研藥在我國已上市，價(jià)格高，和國產(chǎn)仿制藥差價(jià)大。在這種情況下，通過一致性評價(jià)的仿制藥，能在質(zhì)量和療效上與原研藥抗衡，并且具有很大的價(jià)格優(yōu)勢，對于后續(xù)的市場推廣非常有利；

二是原研藥在我國未上市，國產(chǎn)仿制藥價(jià)格混亂，質(zhì)量參差不齊。通過一致性評價(jià)的仿制藥，因?yàn)橘|(zhì)量和療效與原研藥一致，在國內(nèi)患者沒有原研藥選擇的情況下，能夠選擇更安全、有效、科學(xué)的國產(chǎn)仿制藥，這時(shí)候，通過一致性評價(jià)的仿制藥就具有明顯的臨床優(yōu)勢。

具體哪些仿制藥值得做一致性評價(jià)，具有巨大的臨床需求和市場潛力，敬請繼續(xù)關(guān)注，我們下回分解。

參考文獻(xiàn)：

仿制藥與品牌藥的療效博弈[J].安明榜,王進(jìn).中國處方藥. 2010(01)

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注射劑藥品說明書中增加pH值范圍標(biāo)注的作用[J].張麗華.臨床合理用藥雜志.2015(21)

注射劑仿制藥一致性評價(jià)技術(shù)要求淺析[J].劉曉丹,何軍,張景辰,陳桂良.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2018(07)

注：文章轉(zhuǎn)載自賽柏藍(lán)